113. O que precisamos saber sobre a cistinose?

Olá, esse é o SBOPcast, o podcast da SBOP que traz para vocês as novidades da oftalopediatria em conversa com especialistas no formato de bate-papo. Hoje é um dia que a gente vai trazer para discussão duas pessoas muito experientes e um tema bastante incomum Mas que eu achei muito relevante que fosse falado aqui, porque a gente acabou de lançar a tradução do consenso da WSPoS no nosso site. Então eu achei que seria muito interessante a gente trazer duas pessoas que já trabalham com isso e que já viram muitos casos para falar um pouquinho dessa doença que é a cistinose.

Eu queria agradecer a presença dos nossos colegas, o tempo. Temos a Doutora Ana Catarina Luns Macedo, que é formada pela Universidade Estadual de Londrina, pediatra, nefrologista pediátrica e mestre em ciências pela USP. E atualmente ela é assistente do Ambulatório de Tubulopatias no Instituto da Criança. Muito obrigada, Ana Catarina, pela sua presença, é um prazer muito grande tê-la aqui. E também vou convidar o nosso querido colega, que é o Dr.

Luiz Carlos de Sá. Dr. Sá fez o fellowship em oftalmologia pediátrica na UCSF e na Smith Ketterwell, Ele também é doutor em oftalmologia pela Universidade de Medicina da USP, foi nosso presidente da Sociedade Brasileira de Oftalmologia Pediátrica na gestão 2001/2003. Ele foi o presidente do Departamento de Oftalmologia da Sociedade Paulista de Pediatria 2014/2015, e atualmente ele é médico do Instituto da Criança do Hospital das Clínicas, da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, desde 1992.

Então, o Ussai, ele tem uma experiência, como todos sabe, muito grande em uma série de patologias. E eu tenho certeza que ele é uma das pessoas entre nós que mais viu esses casos de cistinose. A minha experiência é muito pequena, eu vi um caso na minha vida inteira. Então vai ser um prazer conversar com eles para eles nos explicarem mais sobre essa doença, porque é uma doença importante, grave, e que precisa ser reconhecida precocemente.

Então bem-vindos a mais um Sbobcast! Doutora Ana, posso chamar de Ana Catarina, né?

Pode, pode me chamar de Catarina.

Ah, então tá bom. Catarina, me fala um pouquinho, vamos falar um pouquinho sobre a doença, né? É uma doença lisossomal, explica pra gente o que que é, fala um pouquinho do que que a gente já tem de genética dessa doença e sobre como é que esses cristais se formam, por favor.

Então tá, ela é uma doença autossômica recessiva, então você precisa de duas variantes dialélicas no gene CTNS, que é o gene que codifica a cistinosina. O que que é a cistinosina? Ela é o transportador que vai fazer com que os acúmulos do aminoácido cistina de dentro do lisossomo saiam de dentro do lisossomo. Uma vez que esse transportador é defeituoso, seja por deleção ou por outras variantes que provocam essa mutação, a cistina, ela insolúvel, ela começa a cristalizar dentro do lisossomo.

E esses cristais são o grande problema da doença. Então, por essa cristalização dentro do lisossomo, funciona como uma doença de depósito lisossomal. Esses cristais vão acontecer em vários tecidos de todo o corpo. Existe o acometimento renal, que é mais precoce, a síndrome de Fanconi. Esses depósitos no túbulo proximal que vão fazer a síndrome de Fanconi vão se manifestar principalmente a partir dos 6 meses de idade, que vão ser uma clínica mais exuberante.

Já com uns 2 aninhos, a gente vai ter manifestação de raquitismo. Lembrar que é uma criança com desidratação frequente, idas frequentes ao pronto-socorro. E aí a gente pode ter ao longo da primeira década o hipotireoidismo, evolução para uma doença renal crônica. Na segunda década de vida, acometimento hepático e pancreático, diabetes mellitus. E aí finalmente na terceira década de vida a gente pode ter de forma mais exuberante acometimento muscular e neurológico, né?

E é uma doença que sem tratamento Principalmente na falta do próprio cuidado da síndrome de Fanconi, leva à morte prematura, né? E sem o tratamento específico, abrevia muito a vida.

Catarina, é só para a gente esclarecer, porque a gente já aprendeu isso na faculdade, não lembra muito bem. Explica para a gente o que que é a síndrome de Fanconi, por favor.

Síndrome de Fanconi, ela é quando tem um defeito do túbulo proximal renal. Então, o rim filtra todo o sangue, produz aquele ultrafiltrado, e esse ultrafiltrado é muito volumoso. Então, a gente tem que ter uma absorção altamente eficiente para a gente não fazer desperdício de líquido e eletrólito. E o túbulo proximal absorve mais de 60% da água e do sódio. Junto com isso, ele absorve potássio, absorve fósforo, aminoácidos e glicose.

Então, quando a gente tem um defeito específico desse túbulo proximal, uma tubulopatia da síndrome de Fanconi, né?

E pode ter várias causas?

Pode ter várias causas. Entre elas, a cistinose.

Catarina, só me explica, o raquitismo, que é uma das primeiras manifestações que você falou, ele vem, qual é a fisiopatologia dele nessa situação?

A fisiopatologia do raquitismo hipofosfatêmico na cistinose, ela é decorrente, né, da perda de fósforo da própria síndrome de Fanconi que a gente explicou. Então esse túbulo perde muito fósforo e esse fósforo é uma das matrizes fundamentais junto com o cálcio para formação óssea.

Né?

Então esse raquetismo hipofossatêmico decorre principalmente da perda de fósforo e, claro, também dos depósitos de lisossomo no próprio osso, porque o osteoclasto é um tecido rico em lisossomo também. O osteoclasto, ele funciona colocando, secretando através dos lisossomos para poder fazer remodelação da matriz óssea, né? Então o túbulo proximal no segmento S1 é muito rico de lisossomo, o osteoclasto é muito rico de lisossomo, em cada tecido, né?

Por exemplo, no sistema nervoso central, a micróglia depende muito dos lisossomos. O coração, para remodelação tecidual do coração, ele também precisa muito da autofagia, porque o lisossomo, ele vai atuar na própria função lisossômica, né? Mas o transporte lisossomal, e ele vai— a citocina defeituosa, ela vai também impactar no estresse oxidativo, na mitofagia, na apoptose, na inflamação, no fluxo autofágico. Então você vê que é uma série de órgãos e sistemas sofrendo desse defeito do lisossomo, né, desse depósito lisossomal de cistina cristalizada.

Então essa criança chega para o pediatra, a primeira manifestação é o não crescimento adequado, é isso?

Isso, eu acho que essa é a grande coisa que a gente devia prestar atenção. Então assim, uma criança que não cresce bem, que para de ganhar peso e que a partir do momento que para de ganhar peso cai, perde canal de crescimento, tem que chamar atenção para alguma doença sistêmica. Nessa criança, o que ela tem de comportamento que chama muita atenção? Ela tem muita sede, ela bebe muita água, porque o túbulo proximal reabsorve mais de 60% da água e do sódio.

Então, quando ele é defeituoso, essa criança tem uma poliúria intensa. Se ela tem poliúria intensa, sede intensa. E isso tem que ser visível. É uma criança muito— e na infância a gente adoece com muita frequência. Pega uma diarreia, uma gastroenterite aguda aqui para uma criança, sem doença já às vezes é desafiadora, para uma criança com cistinose pode ser mortal. O pediatra e o emergencista vão ver essas crianças nessas circunstâncias.

E aí o que que chama atenção? No segmento vai ver a falta desse ganho de peso e a perda do canal de crescimento, e nas urgências e emergências você vai ver uma criança muito debilitada. E aí com 2 aninhos você já vê os sinais de raquitismo, que deve chamar atenção a coleta de exames, né? Quando você vai ver Se você num evento de um pronto-socorro colhe uma urina, é uma urina que vai ter uma baixa densidade, vai ter glicose e proteína.

São coisas que deveriam chamar atenção, né? O sedimento urinário não é para ter nem glicose nem proteína. Mas para criança beber muita água, tem que glicose, tem proteína, será que é diabetes? Não, você vai ver, ela não tem, a glicemia dela não tá aumentada.

Aí isso que eu ia perguntar, é o diagnóstico diferencial no pronto-socorro deve ser diabetes, né?

Primeira coisa que eles devem pensar, uma criança emagrecida com poliúria, né, e tudo. Mas aí você vai ver, essa criança não tá em diabetes, essa criança não tem cetose. Mas quando você colhe uma gasometria gasometria, e aí não todos os serviços têm acesso a gasometria, né, mas assim, você colhe uma gasometria, um sódio, um potássio, o que que você vai ver? Uma acidose exuberante, potássio muito baixo, né, e isso já são alertas de que fala assim, opa, tem alguma coisa errada aqui, né.

Então, por mais que a pessoa queira encaixar no quadro, ah, uma diarreia é importante, pode dar potássio baixo, mas assim, é uma criança que você não manda embora, você vai retê-la no hospital, e aí você vê que no processo de hidratação, inclusive difícil, Porque essa criança, quanto mais você expande, mais ela urina. Então é o tipo de criança que para fazer uma hidratação, às vezes você tem que, ponto de vista pediátrico, manter um soro de manutenção, fazer uma hidratação longa, tentar usar via oral tão rápido quanto possível, porque grandes volumes de expansões venosas produzem grandes volumes de diurese e uma dificuldade de correção eletronítica, né?

E sempre aparece cedo assim? Aos 2 anos é a média de manifestação?

Sim, vai aparecer cedo, porque o fancone ele aparece antes disso, né? Ele vai se manifestar já assim, a queda na curva de peso já a partir dos 6 meses, né? E a poliúria também. Só que claro, a poliúria de uma criança de 6 meses é diferente da poliúria de um adulto, né? Então fica numa fralda ali, você vê muitos. Mas a criança, à medida que ela alcança, começa a andar pela casa, né, um aninho e pouco, começa a alcançar os filtros É uma coisa que chama atenção dos pais. Nossa, aprendeu a andar, vai direto no acesso de água, bebe água da torneira.

E pode aparecer mais tarde manifestação juvenil também, né?

Sim, sim. Mas 95% dos quadros, né, existe variação das variantes de CTNS. Você tem mais de 140 variantes até hoje, né? Então essa correlação, a maior maior parte dessas variantes estão relacionadas à cistinose nefropática infantil, 95% delas. Aí vai ter outro 5% ali da juvenil, que é realmente um quadro mais brando e mais tardio, mas que já é raro, e aí ainda é minoria, né? E aí vai ter só a ocular do adulto, né, que não tem manifestação renal, que essas a gente não vê, né? Essas pediatras não, vocês também não.

Se já é rara nefropática, né, imagina essas outras, né? Deve ter muito diagnóstico que passa batido nesses casos mais brandos, possivelmente, né?

Sim. E sobre rara, né, que o Sam falou, com rara, né? Então assim, a gente, para considerar uma doença rara, a gente fala que a manifestação dessa doença rara tem que ser 1 para 2.000. A ultra rara é 1 para 50.000. A cistinose nefropática é 1 para 100.000 a 1 para 200.000. 200 mil. Pelo levantamento que a sociedade brasileira faz e tudo, a gente imagina que aqui, que os colegas cuidando, a gente tem em torno de 170 casos. Ou seja, era para a gente ter 1000.

E eu acho que aqui vale o recado, aqui vale, né, o alerta. A gente tem muito paciente não diagnosticado, que eles estão perdendo oportunidade de cuidar, tratamento, e alguns morrendo pelo caminho, de fato. Porque se não tiver o acesso correto na época certa, eles podem tem uma brevidade da vida, né?

É, a gente aqui não tem muita consanguinidade, né? Então nossas prevalências dessas doenças genéticas recessivas são sempre um pouco mais baixas do que alguns lugares descritos, né? Mas ainda assim não pode ser tão baixa comparado com a literatura mundial, né?

Uns lugares no mundo que tem essas populações mais fechadas, maior incidência que eu vi foi 1 para 3.600, num lugar específico do Reino Unido. Mas a gente tem que lembrar que aqui no Brasil Norte e Nordeste tem uma coisa que a gente chama de consanguinidade não sabida, né, que eram famílias muito grandes, que primos acabavam casando com primos, né, principalmente na ancestralidade a gente acaba tendo isso. Então na região Norte e Nordeste a gente às vezes tem alguns bolsões de doenças sendo diagnosticadas e acompanhadas com mais frequência do que aqui, né, no Centro-Oeste, Sul, né, Sudeste.

Agora eu quero saber do ponto de vista oftalmológico, Sá, como é? Você já teve algum paciente que você fez o diagnóstico ou você sempre recebeu os pacientes para uma avaliação das nefrologistas?

Na verdade é o seguinte, essas crianças quando chegam inicialmente, elas invariavelmente elas vêm com diagnóstico de síndrome de Fanconi, é encaminhada para o nefrologista para fazer avaliação. É muito difícil você pegar uma criança pequena que já, por exemplo, que já tem a fotofobia, porque a fotofobia de uma criança na primeira década de vida, você vai pensar muito mais em problemas de retina, distrofia de Kuhnig, etc., e não uma doença tipo a cistinose, né?

Essas crianças, quando chegam pequenas para suspeita de diagnóstico, por exemplo, elas são absolutamente assintomáticas. Elas ainda não têm fotofobia, elas são um pouquinho menores, né, porque elas têm se atrasam no crescimento e no desenvolvimento, mas inicialmente, na primeira década de vida, elas são super assintomáticas. Por exemplo, uma criança pequena, eu não ponho toda criança que vem fazer um exame de rotina na lâmpada de fenda.

Eu acho que nem teria sentido fazer isso numa doença tão rara. Agora, quando vem alguém encaminhado para um nefrologista com essa suspeita, é obrigação ter que fazer um exame com lâmpada de fenda. Quer dizer, não dá para usar lanterninha, não dá para usar oftalmoscópio, retinoscópio. Tem que ver principalmente nas fases iniciais a periferia da córnea, porque no começo esses cristais que a Catarina descreveu, eles começam a depositar na parte mais superficial da córnea e na parte periférica, perto do limbo, no estroma anterior e periférico.

Isso. E à medida que vai passando o tempo, que vai acumulando esses cristais, eles vão migrando mais centralmente e vão migrando mais pro estroma mais profundo. Mas nas primeiras fases você tem muito pouco cristal e uma clínica ausente.

Ossar, e diagnóstico diferencial dessas doenças de depósito? É porque eles já vêm meio dirigidos com essa alteração renal, então fica um pouco mais fácil a gente pensar, fazer o exame oftalmológico, né? Mas pensando nas doenças de depósito, né, uma criança que eventualmente chegue sem ainda ter o diagnóstico de cistinose, né? Vamos supor que você tá examinando ali uma criança pequenininha que tem A mãe fala toda hora, vai para o PS, né?

Você vê alguma coisa na córnea, vamos lembrar um pouquinho o que que tem de doença de depósito nessa faixa etária. Não é muito comum, né? A gente vê crianças maiores, né? Doença de Wilson, por exemplo.

Não é comum porque todas as doenças de depósito, mucopolissacaridose, todas essas, você precisa ter tempo para depositar. Numa criança pequena você não vai ter nada. Agora, quando a gente vai ler sobre cistinose, os achados oftalmológicos, etc., né, sempre aparece no diagnóstico diferencial distrofia de Byette, distrofia de Schneider. Mas para quem já viu uma cistinose, é tão patognomônico, é tão característico que na hora que você vê aquilo você não pensa em mais nada.

Você fala: essa criança tem cistinose. Falando um pouco do diagnóstico, O que acontece é o seguinte: você poderia até fazer um diagnóstico genético através de um painel, pré-exame de cromossoma, etc., mas como nem todo mundo tem acesso e é muito difícil, o exame oftalmológico acaba sendo uma pedra fundamental nesse diagnóstico, porque uma hora, a hora que você viu que tem o cristal, pronto, acabou, fecha o diagnóstico de cistinose e não se fala mais no assunto. Agora vamos pensar em tratar essa criança.

E talvez seja também bem importante a gente citar a necessidade de examinar a criança por inteiro, né, para ver se esses cristais também já não estão nos outros tecidos, né, que eu acho que é importante a gente comentar, né. Os cristais, eles podem passar para outras estruturas do olho, né. Então acho que é bem importante fazer o exame completo, tentar medir a pressão, tentar fazer um fundo de olho, que elas são bem pequenas. Então você acaba levando para exame sob sedação, Sal, ou você faz o exame no consultório mesmo?

Cris, na verdade é o seguinte, essas crianças que eu vejo são, acho que no consultório eu acho que eu vi talvez 2 ou 3 casos assim também encaminhados por colegas nefrologistas, etc., mas a maior parte desses casos que eu vi foi justamente lá no Instituto da Criança, muitas que já tem a suspeita, etc. E eu vou ser bem sincero, nessas fases iniciais eu acho que não teria sentido fazer um exame de sobredosação. Porque ainda não depositou, você vê poucos cristais, você não vê nem cristal na íris, não vai ter depósito na retina, na coroide.

O próprio glaucoma que pode surgir tanto por infiltração no trabeculado quanto por um espessamento da base da íris que simula uma íris em platô, etc., você não vai ter. Você vai ter um nervo óptico bonitinho, sem escavação, um fundo de olho absolutamente normal. E nessa fase é muito tranquilo fazer um exame dessas crianças. O maior desafio é realmente quando elas chegam mais tarde, porque essas crianças têm uma fotofobia que assim dá pena, dá dó de ver essas crianças, porque elas mal conseguem abrir o olho.

Eles ficam, invariavelmente eles chegam com boné, já com óculos escuros. Se você não tem condição de fazer um exame, uma oftalmoscopia indireta e dilatar a pupila, impossível, impossível.

É, eles falam, até dando uma lida, falam muito de quantificar os cristais, a quantidade de cristal com OCT, mas imagino que também não deve ser uma coisa— primeiro que a criança com 2 anos ainda não tem uma colaboração, a não ser que seja um OCT portátil mesmo, de um centro cirúrgico que tenha essa facilidade para um exame sob sedação, mas imagino que na lâmpada de fenda deve ser difícil no começo pela idade da criança e cooperação, e depois difícil pela fotofobia, né?

É, mas eu vou te falar uma coisa, por exemplo, Tem algumas classificações desses, da quantidade desses cristais. Teve uma classificação de Gao que na verdade eu acho muito difícil porque eles têm 13 subvariações com a diferença de 0,25 entre um e outro. Então ano passado aí o Sir Irvine fez um critério que são 0, 1, 2, 3, 4. Então 0 não tem cristal, E até o 4 seria os casos mais avançadíssimos. A partir do 2 você já começa a ter um moderado.

Ano passado que saiu esse critério daí, o Silvine, eu sempre usei, na verdade, não tem cristal, uma cruz, duas cruzes, três cruzes e quatro cruzes. Que assim, que é uma coisa que você vê, por exemplo, nos casos iniciais você não vê cristais na íris. Já quando você começa a ter 3 para 4 cruzes, você começa a ver cristal na íris. Você começa a ver, você pode até conseguir ver cristal na conjuntiva. No cristalino você não consegue ver.

Eu nunca vi, não me lembro de ter visto. É descrito, mas não me lembro de ter visto cristal no cristalino.

Interessante. E essa classificação, você acha que na prática muda muita coisa ou ajuda mais o nefrologista a entender o estágio de depósito clinicamente?

Eu acho que assim, essas avaliações são meio que subjetivas. Então, para começar, o ideal é sempre a mesma pessoa fazer. A partir do momento que você tem outras pessoas avaliando a criança, duas cruzes pode ser para mim, para outra pessoa pode ser três cruzes. Então, na verdade, isso é mais um guia para você ver se o depósito tá numa fase mais inicial, intermediária ou avançada. Eu acho que basicamente é isso que vai te dizer, porque na verdade não vai mudar o tratamento.

Aliás, o que acontece na grande parte das crianças É que elas não estão fazendo o tratamento corretamente, por isso que elas chegam nesses estados avançados, né?

Catarina, conta pra gente o que que a gente tem de tratamento, e aí vamos falar o que que é o ideal e o que que é o real no nosso meio.

Então tá bom, vou falar de tratamento em duas partes, né? Porque uma é a criança chegar com Fanconi e precisar do tratamento para o Fanconi. Essa criança vai tomar uma quantidade bastante grande de bicarbonato, sais ricos de fósforo, né, potássio. Então a gente dá cloreto de potássio para criança, solução fosfatada, bicarbonato. Eventualmente a gente dá calcitriol para otimizar a absorção de fósforo. Então ele já tem uma prescrição muito cheia.

E reposição eletrolítica em grandes quantidades a gente acaba fracionando, porque senão a criança não consegue tomar e vomita. Então 3, 4 tomadas tomadas diárias, porque a principal causa de Fanconi genética é a cistinose nefropática. Então, embora seja muito rara, quando a gente recebe um Fanconi, a gente é obrigada a confirmar ou descartar a cistinose. E aí a gente tem a parceria da oftalmologia para isso, porque realmente, entre a gente conseguir um teste genético na maioria dos serviços e ter oftalmologista que fala assim, ó, isso aqui é cistinose, né, a nefropática, já porque já tá com acometimento renal, é um salto grande. Ter a parceria do oftalmologista é fundamental nesse sentido.

É muito importante, né, que a gente reforce isso sempre para quem tá trabalhando em serviços multidisciplinares, né, grandes hospitais pediátricos, né. A gente tem serviços de oftalmopediatria que são independentes, ligados a clínicas oftalmológicas, mas a gente tem alguns hospitais pediátricos como o HC Tenho, né, o Instituto da Criança, mas existem alguns outros no Brasil que são Children's Hospitals que têm o oftalmologista também.

Então isso é super importante para quem tá lá na lembrar de fazer essa avaliação, conhecer, buscar imagens, né, para que a gente tenha na cabeça essa facilidade de poder reconhecer esses cristais para poder ajudar o pessoal da néfro, né.

Com certeza você abriu uma porta para criança sair daquele tratamento só de Fanconi para fazer um tratamento específico da doença. E a hora que você dá a cisteamina para criança, seja ela de liberação prolongada ou não, e a gente vai falar das dificuldades de acesso à medicação, mas essa medicação o que que ela faz? Ela transforma a cistina em cisteína, que é um subproduto solúvel. Então ela deixa de ser um cristal para ser um produto solúvel, e aí ela usa outro transportador para sair do lisossomo, não o CTNS, que é o defeituoso.

Com a medicação você consegue transformar a substância cristalizada, fazer com que esses cristais sejam dissolvidos. Claro que assim tem um impacto super importante: quanto antes você começar a medicação, melhor vai ser o efeito nessa criança. Tanto na curva de crescimento como na redução da formação desses cristais, quanto em retardar o progresso da doença. Não é que você vai curar, não é a cura, mas a medicação vai fazer com que todas essas complicações aconteçam de forma mais tardia.

Então, ao invés de ter, sim senhor não, na primeira década de vida, isso pode ser arrastado para mais tarde, talvez na segunda década de vida. Mas é muito complicado porque A medicação tem um ponto crucial, que é primeiro o acesso. Ainda que a gente tenha conseguido o acesso ao diagnóstico, que eu acho que é a parceria néfro-oftalmo, mas tem acesso ao tratamento, que é uma medicação que no Brasil é judicializada. E das duas medicações, uma delas é de 6 em 6 horas.

Então você imagina todos aqueles medicamentos e de 6 em 6 horas é uma quantidade absurda de medicamento que precisa de um cuidador dedicado mesmo.

É isso que eu ia comentar, a estrutura familiar tem que ser muito adequada, né? Porque tem toda essa correção, o hidroeletrólito, e mais essa medicação, que bem difícil, né, de conseguir ter algum cuidador que fique o tempo inteiro com a criança administrando, né?

É, e a troca da, por exemplo, da cisteamina de liberação prolongada vai trocar a posologia de 6 em 6 horas para 12 em 12 horas, que já seria melhor, não liberando das outras necessidades de medicação muitas vezes, né? Mas isso com certeza é algo que muda a evolução da doença. Vale a pena fazer o diagnóstico, né? Ao invés de tratar só o Fanconi, tratar realmente a cistinose.

E essa medicação judicializada chega ao SUS ou é só via planos de saúde, saúde suplementar judicializada?

Então, às vezes até o plano de saúde, os pacientes têm que judicializar. A grande dificuldade não é só ela não ser disponível no Brasil, ela não ser aprovada pela Anvisa, o que é um, vamos dizer, um atraso muito grande, que é uma doença na qual existe uma evidência sólida e robusta para o tratamento. O tratamento, ele efetivamente muda o curso da doença, né? A gente tem as complicações, mas elas são muito mais tardias. Já é aprovada há mais de 20 anos pelo FDA e pela EMA.

Então assim, na Europa e nos Estados Unidos essa medicação já é aprovada há mais de 20 anos.

Que coisa!

Então a gente tem realmente um atraso muito grande em não aprovar a medicação. Isso complica ainda mais a questão da judicialização. Os valores para importação são proibitivos, né? Então você vê uma criança de 20 kg para usar a medicação, ela vai gastar aí em torno de R$4.000 para usar uma medicação de 6 em 6 horas. Se ela quiser melhorar a posologia, isso aí pode chegar a R$40.000 por mês.

É inviável, né? Apesar de serem poucos casos, realmente é bem difícil da família. A família sozinha não consegue assumir, certamente, né? Para grande maioria, né, da população. Ossá, do ponto de vista oftalmológico, né, tem o colírio também, né, que reduz aí a formação dos cristais da córnea.

É, esses colírios, na verdade, o primeiro colírio que surgiu foi o Cistarã, que era um colírio aquoso e que basicamente a posologia era de hora em hora, todas as horas acordadas, né. Então imagina uma criança ter que pingar 10, 12 vezes num dia, toda essa questão social, todo esse número de medicações que a Catarina já falou. Essas crianças têm uma qualidade muito, muito difícil. Mais recentemente, em 2020, foi aprovado nos Estados Unidos o Systadrops, que é um colírio viscoso.

Então, pelo fato de ele ser viscoso, ele fica mais tempo na superfície da córnea e com isso ele tem uma eficiência maior. E o grande problema, aproveitando esse gancho aqui, né, É que é o seguinte, por mais que a criança esteja usando a medicação sistêmica, etc., qual que é o grande problema do olho? A retina, a coroide, que são tecidos bastante vascularizados, a medicação alcança os lisossomos dessas estruturas, mas a córnea não.

A córnea é uma estrutura avascular e é por isso que mesmo na criança que esteja usando a medicação sistêmica, o comprometimento corneano continua a existir. E a única forma de tentar melhorar essa transparência e a redução dos cristais é através do uso da medicação, o Cistadrops, que é um colírio à base de gel. A posologia: 4 vezes por dia. Só que esses colírios, eles têm que ser guardados na geladeira. Uma vez abertos, eles podem ficar em temperatura ambiente, mas eles duram uma semana.

O preço de um frasco de colírio é mais ou menos ao redor de aí de uns R$5.000. Então, só de colírio, a criança ia ter que gastar quase R$20 mil por mês. A gente tem laboratórios aqui no Brasil, assim como também tem nos Estados Unidos, etc., que fazem o colírio manipulado por um custo bem mais acessível. E mesmo assim não é um custo acessível para todas as famílias. Eu até pedi para levantar mais recentemente o preço do colírio, do que você pode também manipular em gel, que sairia ao redor de R$600 por mês.

Também é pesado.

Se você pensar em termos de um salário mínimo de uma família, é tudo muito difícil. A Catarina tava falando desse excesso de medicação. Eu até esqueci de falar antes, quer dizer, além da fotofobia desses casos avançados, essas crianças têm malitose, que é extremamente desconfortável. Você examinar uma criança dessa em estado mais avançado, o metabolismo dos sulfitos e enxofre, etc., Então essas crianças têm um odor bastante desagradável.

Então imagina uma criança dessa com todas essas situações de medicações, econômicas, etc. Ainda a questão social dessa criança é muito difícil.

Que coisa, que doença difícil, não é? Como é importante assim essa associação nossa mesmo de oftalmo com néfro. E quem sabe a gente consegue achar soluções mais interessantes para o futuro, né? Porque de fato é um pouco assustador. Você tem alguma notícia, Sá, de como é que é? Porque o caso que eu vi era um caso que tinha a córnea completamente comprometida. Possivelmente a criança não devia estar tratando porque tinha um glaucoma associado.

A gente ficou muito em dúvida sobre as aferições de pressão intraocular, porque a córnea ela fica, parecia uma córnea muito rígida. Então a biomecânica deve ficar alterada também. Mas eu não sei se essas crianças sendo tratadas elas têm a possibilidade de fazer, por exemplo, um transplante de córnea. Você já ouviu falar disso, Sá? Em algum momento, como é que essas crianças seguem também, porque eu acho que quando tem esses casos muito graves, a expectativa de vida deve ficar um pouco reduzida, né? Possivelmente eles nem dão seguimento a esses tratamentos oftalmológicos, né?

Ano passado eu assisti um workshop lá na Opus sobre cistinose, que é patrocinado pelo laboratório que faz o CystaDrops. Até se falou na questão do transplante em alguns casos. Mas o grande problema é que é o seguinte: a doença continua. Se a criança não continua, se não faz o tratamento, se não usa a medicação de uma forma correta, vai ter recidiva. Agora, você tem fotos tanto do cistadrópsis quanto do cistarã com o uso da medicação, assim, são fotos fantásticas.

Quer dizer, existe uma redução drástica nesses cristais. Então eu adoraria poder tratar um dia uma criança dessa e ver um resultado como esse, mas É muito difícil os pais assumirem esse tratamento, né? Esse tratamento é complexo.

E Catarina, o que que a gente pode falar aí para o futuro, né? Tem alguma pesquisa que esteja caminhando bastante nesse sentido, como por exemplo terapia gênica, né?

Tem um meio do caminho, né? Porque assim, a gente trata essas crianças e a gente leva elas com— a gente insiste muito na aderência no tratamento, né? Pode chegar eventualmente à disfunção renal. Essas crianças são transplantadas de rim. E lembrar que o transplante renal nelas, já tem trabalhos comparando com outras causas de transplante, é um transplante renal que vai muito bem. Claro, aí entram as medicações para rejeição do transplante, né?

Que a vida da criança assim, ela toma uma quantidade enorme de medicamentos. À medida que a função do rim vai caindo, ele diminui a reposição, né? Por exemplo, de potássio, para de funcionar, vai parando, vai diminuindo a função, você precisa de menos potássio, menos fósforo. Então eu falo muito com os pais para eles tomarem cuidado, porque apesar do rim tá piorando, às vezes eles têm uma sensação que toma menos remédio e uma sensação subjetiva de que a vida tá melhor, né?

Porque vai diminuindo a quantidade de reposição eletrolítica. Entram as medicações da doença renal crônica propriamente, reposição de eritropoietina, até que chega o ponto do transplante renal em si. Pode ser que antes do transplante peritivo passe por diálise. Então é uma criança que pode fazer diálise peritoneal, inclusive a gente acaba preferindo a diálise peritoneal nesses pacientes porque eles são bastante poliúricos, mas eventualmente hemodiálise também.

E o transplante, quando acontece, é um transplante que vai bem porque não tem recidiva da doença no enxerto. A gente tem que lembrar que quando o rim vem do doador, vem com os lisossomos do doador, que não tem defeitos na cistinosina. Então você recebe um rim que funciona do ponto de vista lisossomal sem problemas, que vai ter o risco de rejeição como qualquer outro transplante, mas que bem cuidado, direito isso, esses pacientes eles têm uma boa sobrevida renal.

Qual que é o grande problema de ruptura que a gente pode ter aqui? Os pacientes acharem que estão bem, obrigada, e não vão tomar mais o remédio. E a gente insiste muito para não abandonar o uso do sistema imune é porque a doença continua, francamente, nos outros órgãos. É triste, né, ver o quanto a doença é pesada, o quanto que é esse fardo, tanto do ponto de vista social quanto financeiro. E para essa criança, com todas essas dificuldades, a gente consegue ter essas crianças inseridas, indo para escola, transplantando, voltando para suas atividades.

E a nossa função é garantir que elas estejam o melhor possível para os próximos tratamentos que estão por vir. E aí sim a gente chega nessa fase que eu acho que os olhos já começam a brilhar. A gente pode chamar de terapia gênica, né, que na verdade é o transplante autólogo com modificação para que seja uma citinosina funcionante. Então você tem já casos publicados, né, uma série de 6 casos publicados onde se foi feito em adultos, mostrando que sim, que faz o transplante autólogo.

Então você tem que realmente fazer a mieloablação, Depois da coleta e da preparação dessas células e de fazer a terapia gênica já direcionada com um vetor do gene corrigido para devolver essas células para elas repovoarem a medula, fazerem a pega medular e aí a pessoa conseguir ter uma cistinosina funcionante numa porcentagem que consiga evitar a formação desses cristais.

Que interessante!

É muito interessante. Eles fizeram esses 6 casos de adultos e eles estão com o trial aberto agora recrutando crianças lá nos Estados Unidos. A gente não tem isso aqui, mas eles vão recrutar 15 pacientes pediátricos no braço tratamento, mais 15 no braço de controle. E é muito bonito de ver que a gente vai chegar nessa fase da terapia onde a doença realmente vai ter um tratamento melhor. Eu acho que a função que a gente tem aqui hoje em dia é levar essas crianças o melhor possível para que elas possam alcançar essas terapias.

Eu acho que essa é uma mensagem super relevante. Eu tô acostumada a passar para os pais das nossas crianças uma mensagem parecida, né? A gente tem obrigação de tentar dar o melhor possível, porque tem essa perspectiva de ter tratamentos melhores daqui a algum tempo, né? Entra aí também o nosso papel como oftalmologista de tentar dar a melhor qualidade de vida possível, né? Porque uma das causas de dificuldade grande de inserção escolar é a baixa visão, né?

E essa fotofobia é limitante de fato, né? Então eu acho que é super importante a gente tentar associar. Talvez a gente possa também como sociedade pensar em desenvolver mais pesquisa para ter colírios aqui, né, e tentar ser um facilitador dessa doença que é de fato rara, mas impacta demais, né, na vida da criança e na toda a família, né, toda a sociedade que tá em volta, né.

E Catarina, também com relação, por exemplo, aos testes neonatais, tipo o teste do pezinho ampliado, essas coisas, quer dizer, um diagnóstico precoce também iria ajudar muito, fazer algum tipo de triagem neonatal dessas doenças às vezes mais raras, Não tem essa possibilidade?

Então, isso ia ser maravilhoso, né? Porque até você pegar um pediatra na rede que reconheça a doença, que faça, a gente sabe que o delay de uma criança com doença rara até chegada no médico, em algumas séries de estudos, chega a ser 13 anos, né? Tipo, então assim, é muito demorado para achar o médico específico. Então, encurtar esse caminho é super importante. Teste do pezinho é uma estratégia maravilhosa, mas ele é um teste bioquímico, ele não é um teste molecular.

Então, tanto o teste do pezinho no SUS quanto o ampliado da rede privada não capta a cistinose. O que a gente tem que vai fazer o diagnóstico, e aí assim é um investimento dos pais para conseguir esse teste, é o que as pessoas hoje chamam de teste da bochechinha. É um swab de mucosa, das células da mucosa bucal, e aí sim ele é um teste molecular. Ele é como se fosse um painel genético para 340 doenças tratáveis na infância. Então Análise precisa.

E aí sim, você encurta o tempo da jornada até o diagnóstico. Vai ter encurtado até o tratamento, mas isso já melhora muito. Porque assim, FDA e EMA já aprovaram tratamento a partir de 1 ano de idade. Ia ser espetacular. Você consegue fazer o diagnóstico no período neonatal, você já fica atento para os primeiros sinais de Fanconi, você começa a reposição eletrolítica antes que ela vire um problema mais sério, de risco, né? Consegue manter uma criança que faz a reposição do bicarbonato, do potássio, do fósforo direitinho, certinho, ela consegue um desenvolvimento melhor, pondero estatural na curva, até que você possa dar a cisteamina e enfim o colírio, né?

Então esse seria o nosso sonho de consumo aqui, conseguir fazer isso, porque essas crianças que a gente tem, né, relato já de pacientes, o segundo irmão, né, porque a gente ainda tem atraso diagnóstico, não tem aconselhamento genético, que o certo seria você ter chance para cada gestação, vai ser de pelo menos 25, vai ser dos 25% para cada gestação. Então quando a gente tem Um irmão que nasce e que já se suspeita e que faz um diagnóstico precoce, a gente vê que quando consegue acesso à medicação, esse irmão mais novo tem um desenvolvimento de peso e estatura melhor que o irmão mais velho, porque ele teve acesso precoce ao tratamento.

Então o teste da bochecha pega a cistinose?

Sim, pega.

Ah, isso eu não sabia.

Nossa, eu achei muito interessante essa nossa conversa, aprendi muito sobre cistinose. Alguma coisa mais, Sá, que você acha que é relevante aí para os nossos pacientinhos? Fazer lâmpada de fenda, né? Toda vez que o paciente vem encaminhado, tem que colocar na lâmpada de fenda, ou faz aviãozinho, ou tem uma lâmpada portátil, tem que dar um jeito.

É isso, a gente vê nos trabalhos, não, que você pode fazer OCT de câmara anterior, microscopia confocal. Nós temos um ou dois microscópios confocal em São Paulo, que é uma das cidades mais ricas. Quer dizer, como é que você vai falar que tem que fazer microscopia confocal, OCT. Tem que fazer o basicão, lâmpada de fenda, fazer algum esforço para botar essa criança na lâmpada de fenda, que isso é o suficiente para você fazer o diagnóstico.

E a outra coisa é assim, é que essa criança precisa ser adotada, né, por algum serviço, porque senão elas vão perder o segmento. É muito importante na conversa inicial, assim que você fez o diagnóstico, já conversar com os pais da importância de começar a usar o colírio, porque geralmente Você já vai pegar uma criança um pouquinho maiorzinha que pode usar o colírio. E quanto mais cedo começar, menos vai depositar, mais chance de manter essa córnea transparente por mais tempo e essa criança poder ter um desenvolvimento, pelo menos do ponto de vista visual e oftalmológico, mais normal possível, né?

Pessoal, agradeço demais a presença de vocês. Catarina, Sá, muito obrigada pelo tempo. Achei uma conversa incrível, super importante, aprende bastante. E se você gostou, curte, compartilhe. Nós estamos nas principais plataformas de áudio e também no YouTube.