Ácido Valpróico - Mecanismos de Ação - Inibição da GSK-3 (Glicogênio Sintase Quinase-3) - Parte 05 - Episódio 970

Oi, tudo bem? Tudo tranquilo? Comigo tá tudo ótimo. Espero que você esteja bem, tua família esteja bem. Se eu não me engano, estamos falando sobre o ácido valproico, não é mesmo? Hoje eu quero continuar esse assunto com você. Meu nome é Lucas e esse é o Consegue Me Explicar? Antes de mais nada, eu gostaria de fazer aqueles convites de sempre. Se você ainda não segue o Consegue Me Explicar aqui no Spotify, no CastBox, por favor, cogite seguir.

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E estamos na etapa dos mecanismos de ação relacionado ao ácido valproico. Sabemos muito bem que essa, esse ácido valproico é capaz de potencializar o GABA, o ácido gama-aminobutírico, que é um neurotransmissor inibitório. Ele acaba potencializando esse GABA por meio de um aumento da desse neurotransmissor inibitório, como também numa redução da degradação desse. Falamos também da capacidade do GABA em bloquear os canais de sódio voltagem independentes.

E agora vamos falar um pouquinho sobre o mecanismo de ação do GABA relacionado à inibição da GSK-3. Lucas, GSK-3, o que é isso? GSK-3 é o glicogênio sintetase quinase 3. Aí então o GABA, desculpa, o ácido valproato, então ele é capaz de inibir a GSK-3. 3, inibição da glicogênio sintetase quinase 3. Mas vamos por partes. A glicogênio sintetase quinase 3, o GSK-3, ela é uma enzima que tá dentro da célula. Então a GSK-3 é uma enzima intracelular, uma quinase que adiciona grupos fosfatos a outras proteínas alterando suas funções.

Então, ou seja, a GSK-3 é como se fosse um soldadinho. Ela é soldadinho, que eu ia chamar de quinase, que pega fosfatos, ela pega pedrinhas de fosfato e adicionam a outras proteínas. Ao adicionar fosfato a outras proteínas, elas acabam ela acaba alterando as suas funções. Então pensa, existem proteínas rodando pela nossa célula e a GSK-3 fala: olha, tem uma proteína, vou alterar ela. Como que ela altera essa proteína? Colocando grupos fosfatos.

Ao colocar grupos fosfatos nas proteínas, ela altera as suas funções. Então a glicogênio sintetase quinase 3, que é a GSK-3, é uma enzima intracelular, ela é uma quinase que adiciona grupos fosfatos a outras proteínas, alterando as suas funções. Apesar do nome que vem da sua descoberta no metabolismo do glicogênio, a GSK-3 tem papéis muito mais amplos no nosso cérebro. Então, a GSK-3 tem papéis muito mais amplos no nosso cérebro.

O que a GSK-3 faz quando ela está ativa? Vamos lá, o que que ela vai fazer quando ela tá ativa? Ela promove apoptose. Apoptose, que é a morte celular programada. Os neurônios morrem mais. O que que ela faz quando ela tá ativa também? Ela fosforila a proteína tal que faz formação de emaranhados neurofibrilares, como no quadro do Alzheimer. O que que ela faz quando ela tá ativa também? Ela fosforila beta-catenina, que marca, é uma marca para degradação.

Isso gera menos plasticidade sináptica. Então ela fosforila beta-catenina, que é uma marca para degradação. Então ela gera menos plasticidade sináptica. Que que ela faz também? Ela ativa cascatas pró-inflamatórias no cérebro. Opa, ela deixa o cérebro mais inflamado? Pode ser que sim. E ela também é capaz de desregular o relógio circadiano. Então a GSK-3, ela faz isso quando ela está ativa, ela faz 5 coisas quando está ativa. Primeiro, vamos lá, ela acaba desregulando o ritmo circadiano, o relógio circadiano, ciclo circadiano do nosso corpo.

Ela ativa cascatas pró-inflamatórias, ela mexe lá no Alzheimer, Alzheimer esse que está relacionado à proteína Tau. Então ela é capaz de fosforilar a proteína Tau, fazendo a formação de emaranhados neurofibrilares, como por exemplo em quadros de Alzheimer. Além disso, ela tá relacionada à neuroplasticidade por meio da fosforilação da beta-catenina. Beta-catenina, que é um marco, que ela marca para degradação, ela gera menos plasticidade sináptica ao fosforilar beta-catenina.

E ela também promove a morte celular programada, a apoptose. Se gera morte celular programada que é do— dentro do nosso cérebro, que tem neurônios, isso gera o quê? Morte de neurônios. Beleza, tranquilo. Então ela não é tão boazinha assim. A gente sabe que ela existe, que ela é uma quinase, que ela vai fazer coisas que estão relacionadas a adicionar fosfato em proteínas, e ela não é tão boazinha. Ela faz 5 coisas. Vamos repetir essas 5 coisas?

Vamos lá. Primeiro, relacionado ao ciclo circadiano, ela desregula o relógio circadiano. Segundo, relacionado ao Alzheimer, ela fosforila a proteína Tau, ela faz formação de emaranhados neurofibrilares, como no Alzheimer. Terceiro, ela é capaz de deixar o cérebro mais inflamado por meio da ativação de cascatas pró-inflamatórias no cérebro. Quarto, ela é capaz de promover morte celular programada. Morte celular programada, mas quais células tem no nosso cérebro?

Neurônios. Então ela pode levar à morte dos neurônios, os neurônios morrem mais. E por fim, que é o mais difícil, ela fosforila beta-catenina, que é uma marca, que marca para degradação, e ela gera menos plasticidade sináptica. Então o que que acontece quando a gente inibir a GSK-3? O que acontece quando a gente inibir a GSK-3? E quem vai inibir a GSK-3 é o ácido valproico e também o lítio, que a gente vinha, vai vir a falar posteriormente.

Se ela inibe a GSK-3, consequentemente a gente vai estar protegendo o cérebro. Neuroproteção, os neurônios sobrevivem mais. Aumento de BDNF, que é o fator neurototrófico que é derivado do cérebro, é o brain-derived neurotrophic factor. Então ela faz aumento do BDNF, que é o fator neurototrófico derivado do cérebro, que é o brain-derived neurotrophic factor. Então os neurônios sobrevivem mais, há aumento do o BDNF, que é protetor, que é benéfico.

BDNF, fator neurotrófico, trofismo de produção, força. Fator neurotrófico derivado do cérebro, Brain Derived Neurotrophic Factor, BDNF. Então bloqueio do EGSK3 gera neuroproteção, gera demais. Além disso, gera menos fosforilação de proteína Tau. Se menos fosforilação de proteína Tau está acontecendo, vou ter também neuroproteção. Possível efeito protetor contra neurodegeneração, gera um acúmulo de beta-catenina. Opa, se eu tenho um acúmulo de beta-catenina, eu tenho mais plasticidade.

Ativa a transcrição de genes de sobrevivência neuronal e plasticidade. Então, acúmulo de beta-catenina ativa a transcrição de genes de sobrevivência neuronal e plasticidade. Além disso, se a gente bloqueia GSK-3, nosso cérebro fica menos inflamado. Há uma redução da neuroinflamação e, claro, ela pode contribuir para a regulação dos ritmos biológicos no transtorno bipolar. Beleza, tranquilo. Então, inibir GSK-3 para o cérebro é benéfico demais.

Gera neuroproteção por meio de aumento de beta-catenina, que aumenta neuroplasticidade e também a transcrição de genes de sobrevivência neuronal. Diminui a fosforilação de proteína Tau, que é o possível efeito que tem como capacidade gerar um possível efeito neuroprotetor contra neurodegeneração. Além disso, essa neuroproteção se dá porque os neurônios sobrevivem mais Há aumento de BDNF, que em inglês quer dizer Brain Derived Neurotrophic Factor, que é o fator neurotrófico derivado do cérebro.

Além disso, há uma redução da neuroinflamação, e a gente sabe que ela pode contribuir para a regulação dos ritmos biológicos do transtorno bipolar. Por isso que ela é importante no transtorno bipolar, por isso que importa no transtorno bipolar. Estudos pós-mortem mostram que nos pacientes com transtorno bipolar que tem GSK-3 hiperativado no córtex pré-frontal. Isso é muito interessante. Estudos pós-mostram que pacientes com transtorno bipolar têm uma hiperatividade de SK3 lá no córtex pré-frontal, que é uma área cerebral importantíssima para nossa cognição.

A gente sabe que a área do córtex pré-frontal inclusive tá muito relacionado a uma via dopaminérgica, que é a via mesocortical. Os neurônios se originam lá no VTA, na área ventral tegmental, e vai lá para o córtex pré-frontal. A gente lembra disso, inclusive. Tanto o lítio quanto o ácido valproico, eles inibem essa enzima, o que pode explicar o efeito estabilizador de humor a longo prazo, a neuroproteção e até a redução do risco de demência observado com o uso crônico do lítio.

Uma dica clínica que a gente tem que pensar é o seguinte: a GSK-3 é uma enzima que, quando hiperativada, mata neurônio, inflama cérebro e desregula o relógio biológico. Tudo que piora o transtorno bipolar. A GSK-3, quando hiperativada, mata neurônio, inflama o cérebro e desregula o relógio biológico. Tudo que piora o transtorno bipolar. O valproato e o lítio freia essa enzima, protegendo o cérebro a longo prazo. Beleza, tranquilo.

Em relação à inibição do GSK-3, era isso que eu queria falar com você. Reforço, se você não consegue me seguir aqui no Spotify, no Cashbox, por favor, cogite seguir. Basta clicar no botãozinho seguir para você receber todo domingo 3 novos episódios desse que é o seu, o meu, o nosso podcast. Além disso, gostaria de convidar você também a tá seguindo nosso Instagram e se inscrevendo no nosso canal, é o @consegueexplicar. Claro, tiver interesse, não deixa de compartilhar com todos os amigos e também de avaliar a gente no Spotify.

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A chave Pix do canal é o consegue-me-explicar@hotmail.com. Um grandioso beijo no seu coração, fique bem, muito obrigado por tudo, valeu, falou e fui!