Ácido Valpróico - Mecanismos de Ação - Potencialização do GABA - Parte 03 - Episódio 968

Oi, tudo bem? Tudo tranquilo? Comigo tá tudo ótimo. Espero que você esteja bem, toda sua família esteja bem. Se eu não me engano, estamos falando sobre Astro Ball Pro, não é mesmo? Hoje eu quero continuar esse assunto com você. Meu nome é Lucas e esse é o Consegue Me Explicar? Antes de mais nada, eu tenho que fazer aqueles convites de sempre. Se você ainda não segue Consegue Me Explicar aqui no Spotify, na Cashbox, por favor, corrija e siga.

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Molécula essa que a gente sabe que é um anticonvulsivante, mas estamos falando dela aqui como estabilizador de humor. Já entendemos bem sobre essa questão, entendemos muito também sobre a forma e a classificação do ácido valproico. Afinal, existe ácido valproico Valproato de sódio, divalproato de sódio, divalproato de sódio ER e torvalser. Todas essas moléculas são muito interessantes, mas Lucas, são diferentes? Não, no final é tudo igual, tudo se torna o íon valproato.

Só vai mudar as moléculas dos sais porque isso vai melhorar a tolerabilidade gastrointestinal para o meu paciente. Beleza, vamos falar um pouquinho mais do mecanismo de ação e da farmacodinâmica desse fármaco tão interessante. O mecanismo exato do valproato, ele permanece incompletamente elucidado, ou seja, não tem uma elucidação definitiva. As ações anticonvulsivantes têm início rápido, enquanto que os efeitos antimaníacos são mais lentos e parecem requerer uma administração prolongada do fármaco.

O valproato provavelmente age em múltiplos alvos simultaneamente, e essa ação ampla que vai explicar a sua versatilidade clínica. Então vamos entender cada um desses mecanismos propostos. A primeira proposição que a gente tem que falar é sobre a potencialização do GABA, que é o ácido gama-aminobutírico. O GABA, ele é o principal neurotransmissor inibitório do sistema nervoso central. Quando o GABA se liga ao seu receptor GABA-A, abre canais de cloreto.

Ao abrir canais de cloreto, há uma entrada de cloreto. Isso vai levar a uma hiperpolarização neuronal. O neurônio fica menos excitável e menos propenso a disparar. O GABA então funciona como um freio do cérebro. Lucas, pera aí, então a gente tem uma potencialização do GABA em razão desse átomo próprio? Sim, o GABA então é o principal neurotransmissor inibitório do nosso sistema nervoso central. Quando o GABA ele se liga ao seu receptor GABA-A, ele vai abrir canais de cloreto.

Ao abrir os canais de cloreto, vai entrar cloreto na célula. Isso vai levar a uma hiperpolarização neuronal. Essa hiperpolarização neuronal faz com que o neurônio fique menos excitável e menos propenso a disparar. Se o neurônio fica menos excitável e menos propenso a disparar, podemos falar muito bem que o GABA funciona como um freio do nosso cérebro. Exatamente, Lucas, esse é o mecanismo do GABA. Mas como que o valproato vai potencializar o GABA?

O valproato vai acabar levando a um aumento da síntese. Isso é muito interessante. Como é que ele funciona aumentando a síntese? Ele estimula a glutamato descarboxilase. Que é uma enzima que converte glutamato, que é um neurotransmissor excitatório, em GABA, que é um neurotransmissor inibitório. Ou seja, além de produzir mais GABA, ele reduz o substrato excitatório. Lucas, pera aí, então ele aumenta a síntese de GABA diminuindo a síntese de glutamato, que é excitatório?

Então quer dizer que ele aumenta o nosso freio cerebral? Exatamente. Então como que o valvulato potencializa o GABA? Primeiro de tudo, ele aumenta a síntese Ele estimula o glutamato descarboxilase, que é uma enzima que converte glutamato em GABA. Se ele estimula a conversão de glutamato em GABA, vai haver uma maior concentração de GABA. Se há uma maior concentração de GABA, a gente vai ter mais substrato de inibição, logo vai ter menos de excitação.

Ou seja, além de produzir mais GABA, você vai reduzir o substrato excitatório. Perfeito, exatamente isso. O valproato então ele potencializa esse mecanismo de aumentar a síntese e também reduz a degradação do GABA. Ele vai inibir a GABA transaminase, que é a enzima que quebra o GABA, a GABA transaminase. E também vai inibir a semialdeído succínico, é a semialdeído succínico desidrogenase. Desculpa, é um nome difícil mesmo. Então ele vai inibir a GABA transaminase e a semialdeído succínico, perdão, semialdeído succínico desidrogenase, que são enzimas que destroem o GABA após sua liberação.

Resulta o quê? O GABA permanece mais tempo na fenda sináptica. Opa, então o ácido valproico aumenta a síntese e reduz a degradação. Reduz a degradação como? Inibindo a GABA transaminase e inibindo também a semialdeído succínico desidrogenase, que são enzimas que destroem o GABA após a liberação. Isso resulta que o GABA permaneça mais tempo na fenda sináptica. Beleza, tranquilo. Então, mas o valproato potencializa o GABA como? Aumentando a sua síntese, reduzindo a sua degradação, e também ele pode potencializar a ação pós-sináptica.

Como que isso funciona? Evidências sugerem que o valproato pode facilitar a resposta do receptor GABA-A ao GABA, embora o mecanismo exato seja incerto. Isso gera uma potencialização pós-sináptica. Então, a dica clínica que a gente pensar: o valproato Aumenta o GABA por dois caminhos: produz mais GAD, que é a glutamato descarboxilase, e destrói menos GABA. Ele produz mais e destrói menos, logo ele aumenta GABA de duas formas. Se há mais freio inibitório, existe menos excitabilidade e existe menos efeito antimaníaco e anticonvulsivante.

Beleza, tranquilo, Lucas, adorei, adorei. Então, então existe um aumento e uma, então O ácido valproico leva a um aumento da síntese do GABA e também uma redução da sua degradação, o que vai resultar em uma maior disponibilidade desse neurotransmissor inibitório, certo? Sossegado, né? Isso gera uma relevância clínica muito importante, porque a principal hipótese para o efeito antimaníaco era o aumento da inibição, que vai reduzir a hiperexcitabilidade.

Beleza, tranquilo, sossegado. Então, se eu quero um efeito antimaníaco, eu aumento a inibição. O que vai levar a uma redução da hiperexcitabilidade. Lucas, amei o que o GABA-4 faz no GABA. Aumenta a síntese, aumentando a síntese por meio do estímulo do glutamato descarboxilase, que é uma enzima que transforma glutamato em GABA. Se essa enzima tá aumentada, diminui glutamato e aumenta GABA. Além disso, ela destrói, ela acaba inibindo, ela inibe duas enzimas que destroem o GABA, que é a GABA destransaminase e e a semialdeído succínico desidrogenase.

Logo, aumenta GABA por mais tempo na fenda sináptica. Então a gente tem que lembrar, o valproato aumenta o GABA por dois caminhos: produz mais, mais GABA e destrói menos GABA. Produz mais GABA porque aumenta a glutamato descarboxilase e destrói menos GABA porque diminui a ação da enzima GABA transaminase. Se tem mais freio inibitório, tem menos excitabilidade e aumenta o efeito E tem menos efeito e tem mais estímulo, e tem mais efeito antimaníaco e anticonvulsivante para o meu paciente.

Beleza, tranquilo. Em relação a essa introdução sobre mecanismo de ação, era isso que eu queria falar com você. Reforço, se você ainda não consegue explicar aqui no Spotify, no Cashbox, por favor cogite seguir. Basta clicar no botãozinho seguir para você tá recebendo todo domingo 3 novos episódios desse que é o seu, o meu, o nosso podcast. Além disso, Gostaria de convidar você também a tá seguindo nosso Instagram. Instagram do nosso canal é o @consegnasdoicar.

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